Nos fins do Séc XV, muitos dos perseguidos pela Inquisição em Castela refugiaram-se em Portugal. A comunidade judaica ou rotulada como tal era tão numerosa na vila no século XVI que nas listas dos apresentados em Autos da fé realizados em Évora pela Inquisição, Campo Maior aparece entre as terras do Alentejo com maior número de acusados de judaismo.

A guerra com Castela a partir de 1640 vai produzir as primeiras grandes transformações com a necessidade de fortificar a vila.

No século XVII em cada quatro pessoas residentes na vila, uma era militar e a vila torna-se naquele tempo o mais importante centro militar do Alentejo, depois de Elvas.

Os primeiros anos do século XIX são em Campo Maior de grande agitação. Um cerco, em 1801, pelos espanhóis e uma revolução local, em 1808, contra os franceses que então invadiram Portugal.

A sublevação campomaiorense contra a ocupação napoleónica vai sair vitoriosa devido ao apoio do exército de Badajoz que permanece na vila durante cerca de três anos.

Em 1811 surge uma nova invasão francesa que fez um cerco cerrado durante um mês à vila, obrigando-a a capitular. Mas a sua resistência foi tal que deu tempo a que chegassem os reforços luso-britânicos sob o comando de Beresford, que põe os franceses em debandada.

As lutas entre liberais e absolutistas em Campo Maior são também acontecimentos assinaláveis.

E em 1865, a cólera matou, durante cerca de dois meses e meio, uma média de duas pessoas por dia.